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生命学院王擎教授团队在治疗心肌肥厚与心力衰竭方面取得重要突破

来源:生命学院 点击次数:2094次 发布时间:2017-07-26 09:09:33 编辑:宣传部

  新闻网讯(通讯员 姚雨峰)心力衰竭,简称心衰,是所有心脏病的终末阶段,严重危及生命,发病率高,死亡率高,严重者一年内死亡率高达50%。在过去的二十年中,心脏衰竭的死亡率和再入院率一直居高不下。全世界每年有2300万人患病,240万人住院。


  来自生命学院的王擎教授团队和美国克利夫兰医学中心陈秋云助理教授团队发现了一项有效治疗心肌肥厚与心力衰竭的重要技术。该项研究成果7月25日发表于世界权威期刊《自然·通讯》(Nature Communications)上。该技术通过注射AGGF1蛋白质,调节细胞中内质网应激信号通路,阻断心肌细胞凋亡,抑制心肌肥厚和心脏衰竭,显著提高心脏的整体功能,增强心脏收缩能力。


  内质网应激是一种进化保守的细胞应激反应。它的发生是由于内质网内环境不稳定引起的内质网结构和功能的失衡。适度的内质网应激反应能成功恢复内质网的内环境平衡。不过,持久或者强烈内质网应激也会引发程序性细胞死亡或凋亡。内质网应激在病理性心肌肥厚和心力衰竭的发展中起着至关重要的作用。


  AGGF1是一种血管生长因子,已被研究证实在心肌梗死和血管发育等心血管疾病中有重要作用,还能抑制缺血再灌后心肌细胞的凋亡。王擎教授团队试图研究AGGF1是否能调节内质网应激从而影响心肌肥厚。


  王擎教授团队基于AGGF1蛋白,发现了治疗心肌肥厚的新途径。他们将小鼠的AGGF1基因敲除(造成AGGF1基因缺陷)以研究其生理功能。通过对小鼠进行主动脉狭窄手术诱导心肌肥厚,发现AGGF1基因敲除小鼠死亡率增加,心肌肥厚比野生型小鼠更为严重,敲除小鼠心脏的结构和功能均受到严重损伤。由此,王擎教授课题组推断重组AGGF1蛋白可能对于治疗心肌肥厚和心衰有重要作用。他们建立了心肌肥厚的小鼠模型并测试了重组AGGF1蛋白的治疗效果,发现AGGF1蛋白治疗可明显降低小鼠心肌肥厚,显著提高心脏的整体功能,并且能够通过心肌细胞凋亡来增强心脏收缩能力。


  在缺氧,氧化应激,异常糖基化反应以及钙离子稳态失衡情况下,内质网应激就会被激活,既能诱导糖调节蛋白内质网分子伴侣表达而产生保护效应 ,亦能独立地诱导细胞凋亡。内质网应激直接影响应激细胞的转归,如适应、损伤或凋亡。内质网应激引起心肌肥厚的经典信号通路是PERK和Eif2a-ATF4-CHOP信号通路。这里,王擎教授实验室发现AGGF1参与调节的内质网应激的非经典信号通路。AGGF1通过抑制ERK1/2,诱导转录抑制子ZEB1表达量增加,导致Mir-185-5p表达量增加。Mir-185-5p下调CHOP的表达量从而抑制内质网应激导致的细胞凋亡。AGGF1蛋白治疗或者过表达Mir-185-5p均能调节内质网应激信号通路,阻断心肌细胞凋亡,抑制心肌肥厚和心脏衰竭。


  虽然心脏肥厚和心力衰竭的临床治疗进展显著,但目前的治疗方法是有限的,药物治疗通常来维持心脏功能,而心脏移植手术常常是必要的。而且心脏衰竭的病人常合并其他心血管疾病如高血压、糖尿病等,预后不好,死亡率高。而AGGF1蛋白治疗能调节内质网应激,抑制心肌细胞凋亡,恢复心肌肥厚疾病过程中心脏的心功能,能从心功能方面改善病情。并且,AGGF1诱导的自噬也能抑制心肌细胞凋亡和心肌纤维化,多方面保护心肌细胞。AGGF1能促进血管生成,抑制血管渗漏,冠脉血管新生也有助于延缓心肌肥厚的恶化。总之,AGGF1蛋白治疗作为一种综合性治疗手段,可能会成为心肌肥厚和心脏衰竭重要的治疗靶点。


  另外,由于内质网应激是一种进化保守的细胞应激反应,与多种疾病相关,包括心血管疾病、阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、糖尿病、肾衰竭、脂肪肝、肠易激综合征,以及其他许多疾病。AGGF1蛋白治疗不仅对心血管疾病有治疗作用,可能在其他内质网应激相关疾病中都能起到重要作用。


  王擎为该论文通讯作者,博士后姚雨峰、吕丘仑博士、博士生胡振坤为论文第一作者。其他作者包括博士生余育兵。